พื้นที่เขตดอนเมืองเดิมขึ้นอยู่กับอำเภอบางเขน จังหวัดพระนคร ต่อมาในปี พ.ศ. 2515 ได้มีประกาศคณะปฏิวัติจัดตั้งกรุงเทพมหานครขึ้นแทนที่นครหลวงกรุงเทพธนบุรีซึ่งเกิดจากการรวมกันของจังหวัดพระนครและจังหวัดธนบุรี อำเภอบางเขนได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็นเขตบางเขน ส่วนตำบลต่าง ๆ ในท้องที่ก็มีฐานะเป็นแขวง
ภายหลังพื้นที่เขตบางเขนมีความเจริญและมีประชากรหนาแน่นขึ้น พื้นที่บางแห่งอยู่ไกลจากสำนักงานเขต กระทรวงมหาดไทยจึงได้รวมแขวงสีกัน แขวงทุ่งสองห้อง และแขวงตลาดบางเขนจัดตั้ง เขตดอนเมือง กรุงเทพมหานคร ในวันที่ 4 กันยายน พ.ศ. 2532 จากนั้นก็ได้มีประกาศกระทรวงมหาดไทยเปลี่ยนแปลงพื้นที่เขตดอนเมืองและจัดตั้งเขตหลักสี่เมื่อวันที่ 14 ตุลาคม พ.ศ. 2540 ทำให้แขวงตลาดบางเขนถูกแบ่งออกเป็นสองส่วน คือส่วนที่แยกไปรวมกับเขตหลักสี่กับส่วนที่ยังอยู่ในเขตดอนเมือง ต่อมากรุงเทพมหานครจึงประกาศจัดตั้งแขวงสีกันเต็มพื้นที่เขตดอนเมือง โดยรวมพื้นที่แขวงตลาดบางเขนเดิมเข้าไว้ด้วยเพื่อความชัดเจนในการปกครอง